What is it about?
The growth and subsequent metastasis of a tumor depend not only on the cancer cells but also on their interaction with normal cells of the organism, what is referred as the "micro tumor environment". Thus, the interaction of some cells of the immune system with cancer cells can either prevent or promote the growth and progression of tumors. Studies of several groups, including our own, had identified the protein ZEB1 in the tumor cells. However, its expression and role in the healthy cells of the immune system itself had not immune until now. Immune response of the body to tumors. The study has used a model of ovarian cancer in mice as well as histological samples and databases of nearly 400 patients with ovarian cancer. It shows that the contact of tumor cells with macrophages, a type of cells of the immune system, causes ZEB1 levels to increase in both cells and that these cells of the immune system promote tumor growth. Thus, the work shows that cancer cells produce substances that attract macrophages to the tumor environment. In turn, macrophages produce substances that promote the tumor to acquire more aggressive characteristics and progress more rapidly. In an experimental mouse model, it was found that it is sufficient that the expression of ZEB1 in macrophages is halved to block the collaboration of macrophages with tumor cells. In addition, it has been shown that the elimination of ZEB1 in macrophages favors the response of ovarian tumor cells to chemotherapy.
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Why is it important?
The study has possible translational implications since a reduction of ZEB1 in macrophages would not only inhibit the pro-tumoral effects of these cells of the immune system but also improve the response to treatment. New treatments against cancer aim not only to eliminate tumor cells but also regulate the immune response that the body itself develops against the disease. This work opens the door to the design of new therapeutic strategies aimed at regulating the immune response to tumors.
Perspectives
We believe that the study will offer new tools in anti-cancer therapies aimed at regulating the immune response of the body to tumors.
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IDIBAPS
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This page is a summary of: Tumor‐associated macrophages (TAMs) depend on ZEB1 for their cancer‐promoting roles, The EMBO Journal, October 2017, EMBO,
DOI: 10.15252/embj.201797345.
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Tumor‐associated macrophages (TAMs) depend on ZEB1 for their cancer‐promoting roles
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Identificada una proteïna del sistema immunitari que ajuda a les cèl·lules canceroses en la progressió dels tumors
Investigadors de l'IDIBAPS han identificat una proteïna que fa que les cèl·lules immunitàries del propi organisme col·laborin amb les cèl·lules canceroses per promoure la progressió dels tumors. A més han demostrat que una expressió elevada aquesta proteïna en les cèl·lules immunitàries s'associa amb un pitjor pronòstic de les pacients de càncer d’ovari. El treball, que publica la revista EMBO Journal, ha estat realitzat en el Grup de Regulació Transcripcional de l'Expressió Gènica , un grup ICREA a l'IDIBAPS. La primera signant de l'article és la Dra. Marlies Cortes, experta en l'estudi de la resposta immunitària en inflamació i càncer. El creixement i posterior metàstasi d'un tumor depèn no només de les cèl·lules canceroses sinó també de la seva interacció amb cèl·lules sanes del propi organisme en el que s'anomena "ambient microtumoral". Així, la interacció d'algunes cèl·lules del sistema immunitari amb les cèl·lules canceroses pot tant impedir com promoure el creixement i la progressió dels tumors. Estudis de diversos grups, inclòs el grup IDIBAPS coordinador d'aquest treball, havien identificat la proteïna ZEB1 en les cèl·lules tumorals. No obstant això, la seva expressió i paper en les cèl·lules sanes del propi sistema immunitari no s'havia investigat. Resposta immunitària de l'organisme enfront dels tumors L'estudi ha utilitzat un model de càncer d'ovari en ratolins així com de mostres histològiques i bases de dades de gairebé 400 pacients amb càncer d'ovari. Demostra que el contacte de les cèl·lules tumorals amb els macròfags, un tipus de cèl·lules del sistema immune, fa que els nivells de ZEB1 augmentin en les dues cèl·lules i que aquestes cèl·lules del sistema immunitari promoguin el creixement tumoral. Així, el treball demostra que les cèl·lules canceroses produeixen substàncies que atreuen els macròfags a l'entorn tumoral. A la vegada, els macròfags produeixen substàncies que promouen que el tumor adquireixi característiques més agressives i progressi més ràpidament. En models experimentals de ratolí s'ha vist que n'hi ha prou amb que l'expressió de ZEB1 estigui reduïda a la meitat en els macròfags perquè no puguin col·laborar amb les cèl·lules tumorals. A més, s'ha vist que l'eliminació de ZEB1 en els macròfags afavoreix la resposta de les cèl·lules tumorals d'ovari a la quimioteràpia. "L'estudi té possibles implicacions translacionals, ja que una reducció de ZEB1 en els macròfags no només inhibiria l'efecte pro-tumorals d'aquestes cèl·lules del sistema immunitari sinó que, a més, milloraria la resposta al tractament", explica la Dra. Marlies Cortes. "Els nous tractaments del càncer no només pretenen eliminar les cèl·lules tumorals sinó també regular la resposta immunitària que el mateix organisme desenvolupa davant de la malaltia. Aquest treball obre la porta al disseny de noves estratègies terapèutiques dirigides a la regulació de la resposta immunitària enfront dels tumors", conclou l'autora. L'estudi ha estat finançat pel Ministeri d'Economia i Hisenda, la Fundació La Marató de TV3 i AVON i ha comptat amb la participació de grups del CNAG (Barcelona), de l'Hospital Clínico de Madrid i d'Hongria, França i Estats Units . Referència de l’article: Tumor‐associated macrophages (TAMs) depend on ZEB1 for their cancer‐promoting roles Cortes M, et al. EMBO Journal. 2017. 36, 3336-3355. Doi: 10.15252/embj.201797345
Identifican una proteína del sistema inmunitario que ayuda a expandir cáncer
Investigadores del IDIBAPS han identificado una proteína que hace que las células inmunitarias del propio organismo colaboren con las células cancerosas para promover la progresión de los tumores. Además, han demostrado que una expresión elevada de esta proteína en las células inmunitarias se asocia con un peor pronóstico de las pacientes de cáncer de ovario. La investigación, que publica la revista 'EMBO Journal', la ha llevado a cabo el Grupo de Regulación Transcripcional de la Expresión Génica del IDIBAPS Según ha explicado la doctora Marlies Cortes, primera firmante del artículo y experta en el estudio de la respuesta inmunitaria en inflamación y cáncer, el crecimiento y posterior metástasis de un tumor depende no solo de las células cancerosas sino también de su interacción con células sanas del propio organismo en lo que se denomina "ambiente microtumoral". Así, la interacción de algunas células del sistema inmunitario con las células cancerosas puede tanto impedir como promover el crecimiento y la progresión de los tumores. Estudios de previos habían identificado la proteína ZEB1 en las células tumorales, aunque su expresión y papel en las células sanas del propio sistema inmunitario no se había investigado. El estudio ha utilizado un modelo de cáncer de ovario en ratones así como muestras histológicas y bases de datos de casi 400 pacientes con cáncer de ovario. Los investigadores han demostrado que el contacto de las células tumorales con los macrófagos, un tipo de células del sistema inmune, hace que los niveles de ZEB1 aumenten en ambas células y que estas células del sistema inmunitario promuevan el crecimiento tumoral. También han demostrado que las células cancerosas producen sustancias que atraen a los macrófagos al entorno tumoral y que, a su vez, los macrófagos producen sustancias que promueven que el tumor adquiera características más agresivas y progrese más rápidamente. En los experimentos con ratones, vieron que es suficiente con que la expresión de ZEB1 esté reducida a la mitad en los macrófagos para que no puedan colaborar con las células tumorales y que eliminar el ZEB1 en los macrófagos favorece la respuesta de las células tumorales de ovario a la quimioterapia. "El estudio tiene posibles implicaciones translacionales, pues una reducción de ZEB1 en los macrófagos no solo inhibiría los efectos pro-tumorales de estas células del sistema inmunitario sino que, además, mejoraría la respuesta al tratamiento", ha señalado Cortes. "Los nuevos tratamientos frente al cáncer no solo pretenden eliminar las células tumorales, sino también regular la respuesta inmunitaria que el propio organismo desarrolla frente a la enfermedad. Este trabajo abre la puerta al diseño de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la regulación de la respuesta inmunitaria frente a los tumores", ha concluido la investigadora. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Hacienda, la Fundació La Maratón de TV3 y AVON y ha contado con la participación de grupos del CNAG (Barcelona), del Hospital Clínico de Madrid y de Hungría, Francia y Estados Unidos.
Tumor-associated macrophages (TAMs) depend on ZEB1 for their cancer-promoting roles
Accumulation of tumor-associated macrophages (TAMs) associates with malignant progression in cancer. However, the mechanisms that drive the pro-tumor functions of TAMs are not fully understood. ZEB1 is best known for driving an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in cancer cells to promote tumor progression. However, a role for ZEB1 in macrophages and TAMs has not been studied. Here we describe that TAMs require ZEB1 for their tumor-promoting and chemotherapy resistance functions in a mouse model of ovarian cancer. Only TAMs that expressed full levels of Zeb1 accelerated tumor growth. Mechanistically, ZEB1 expression in TAMs induced their polarization toward an F4/80low pro-tumor phenotype, including direct activation of Ccr2. In turn, expression of ZEB1 by TAMs induced Ccl2, Cd74, and a mesenchymal/stem-like phenotype in cancer cells. In human ovarian carcinomas, TAM infiltration and CCR2 expression correlated with ZEB1 in tumor cells, where along with CCL2 and CD74 determined poorer prognosis. Importantly, ZEB1 in TAMs was a factor of poorer survival in human ovarian carcinomas. These data establish ZEB1 as a key factor in the tumor microenvironment and for maintaining TAMs’ tumor-promoting functions.
Identificada una proteína que favorece la progresión y metástasis del cáncer
Un estudio del IDIBAPS concluye que una expresión elevada de ZEB1 en las células inmunitarias se asocia con un peor pronóstico en cáncer de ovario. Investigadores del IDIBAPS han identificado una proteína, ZEB1, que hace que las células inmunitarias colaboren con las células cancerosas para promover la progresión de los tumores. Asimismo, demuestran que una expresión elevada de esta proteína en las células inmunitarias se asocia con un peor pronóstico de las pacientes de cáncer de ovario. El trabajo, que publica la revista EMBO Journal, ha sido llevado a cabo por el Grupo de Regulación Transcripcional de la Expresión Génica, un grupo ICREA en el IDIBAPS. La primera firmante del artículo es la Dra. Marlies Cortes, experta en el estudio de la respuesta inmunitaria en inflamación y cáncer. El crecimiento y posterior metástasis de un tumor depende no sólo de las células cancerosas sino también de su interacción con células sanas del propio organismo en lo que se llama "ambiente microtumoral". Así, la interacción de algunas células del sistema inmunitario con las células cancerosas puede tanto impedir como promover el crecimiento y la progresión de los tumores. Estudios de varios grupos, incluido el grupo IDIBAPS coordinador de este trabajo, habían identificado la proteína ZEB1 en las células tumorales. Sin embargo, su expresión y papel en las células sanas del propio sistema inmunitario no se había investigado. Respuesta inmunitaria del organismo frente a los tumores El estudio ha utilizado un modelo de cáncer de ovario en ratones así como de muestras histológicas y bases de datos de casi 400 pacientes con cáncer de ovario. Demuestra que el contacto de las células tumorales con los macrófagos, un tipo de células del sistema inmune, hace que los niveles de ZEB1 aumenten en las dos células y que estas células del sistema inmunitario promuevan el crecimiento tumoral . Así, el trabajo demuestra que las células cancerosas producen sustancias que atraen los macrófagos en el entorno tumoral. A la vez, los macrófagos producen sustancias que promueven que el tumor adquiera características más agresivas y progrese más rápidamente. En modelos experimentales de ratón se ha visto que es suficiente con que la expresión de ZEB1 esté reducida a la mitad en los macrófagos para que no puedan colaborar con las células tumorales. Además, se ha visto que la eliminación de ZEB1 en los macrófagos favorece la respuesta de las células tumorales de ovario a la quimioterapia. "El estudio tiene posibles implicaciones traslacionales, ya que una reducción de ZEB1 en los macrófagos no sólo inhibiría el efecto pro-tumorales de estas células del sistema inmunitario sino que, además, mejoraría la respuesta al tratamiento", explica la Dra. Marlies Cortes. "Los nuevos tratamientos del cáncer no sólo pretenden eliminar las células tumorales sino también regular la respuesta inmunitaria que el mismo organismo desarrolla ante la enfermedad. Este trabajo abre la puerta al diseño de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la regulación de la respuesta inmunitaria frente a los tumores ", concluye la autora. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Hacienda, la Fundación La Marató de TV3 y AVON y ha contado con la participación de grupos del CNAG (Barcelona), del Hospital Clínico de Madrid y de Hungría, Francia y Estados Unidos.
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